コラボレーティブ サイエンス ソリューション

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中分子創薬研究を加速するBIOVIAのソリューション


近年、医薬品開発のターゲットとして、従来の有機低分子化合物、抗体などのタンパク質製剤に加えて、サイズ的にはこれらの中間にあたる、いわゆる中分子が新たなモダリティとして注目されています。特に非天然アミノ酸を含む特殊ペプチドは、天然アミノ酸からなるペプチドに比較して生体内安定性や膜透過性、標的タンパク質への親和性において優れた性質を持ち得ることがあり、研究が盛んになってきています。

しかしながらこれら新たなペプチドを研究対象とする場合、その情報管理やin silico創薬支援において、従来のツールでは対応が難しい場面も現れてきています。例えば、化合物データベースシステムへの登録や検索/参照においては、視認性の観点から配列表記が望まれる一方、タンパク質製剤と異なり原子レベルでのデザインを行うため、低分子化合物と同等の構造ベースでの表記や検索機能も必要とされています。また、低分子化合物に比較して各段にフレキシビリティが高く、しばしば環状構造をとることもあるため、低分子化合物をターゲットとして開発されてきた従来のin silicoドラッグデザインツールでは、望ましい結果が得られない場合があります。

ダッソー・システムズ・バイオビアは、低分子化合物、タンパク質製剤、双方に向けた様々な研究支援ソリューションを開発してきた長い歴史と、その間ユーザーの要求にこたえる形で常に発展させてきた確かな技術を保持しており、これらをベースとして近年では配列と構造をシームレスに扱う仕組みを開発、化合物登録/参照システムや電子実験ノート、描画ツールやワークフロー作成ツール等に組み込んでいます。これにより、研究者は配列と構造を行き来しながらストレスなく必要な情報を取得、解析することが可能で、中分子創薬を効率良く進めるうえでこの上ないアドバンテージになると考えられます。

以下、キーとなるいくつかの技術についてご紹介させて頂きます。

中分子データの管理

中分子データの管理においては、アミノ酸や核酸、糖などの「モノマー」を定義、それらの配列や構造を容易に描画して、データベースへ登録、検索/参照、解析することが求められています。ダッソー・システムズ・バイオビアのソリューションでは、モノマーライブラリを一元管理する事によってさまざまなツールの間での情報の一貫性を保持するとともに、配列と構造をシームレスに行き来できる仕組みを導入することによって、視認性の良さと情報の網羅性を両立させています。

中分子構造の描画

  • BIOVIA Drawは、低分子化合物の構造だけでなく、核酸やタンパク質の描画も可能な統合スケッチツールであり、配列と構造をお互いに変換する事も可能です。
  • Browser上で動作するPipette Sketcherであれば、Apple iPad等様々なデバイス上で構造を描画する事ができます。
  • Pistoia Allianceによって策定されたHELM(Hierarchical Editing Language for Macromolecules)やxHELMをサポートしており、BIOVIA DrawからHELM Editorを起動、配列を編集することも可能です。

中分子構造のデータベースへの登録/検索

  • データベースに配列で登録した場合でも、内部では構造に変換されて管理されており、配列、構造、どちらでも検索することが可能です(version 2018より)。
    • 構造で検索する場合、低分子化合物と同様に完全一致検索、部分構造検索、類似構造検索等様々なタイプの検索が可能です。
    • 配列を構造に自動変換して内部保管するサイズの上限(モノマーの数や分子量)は、ユーザーが設定できます。
  • 登録時に入力データを正規化し、ユニークなIDを発番することができます。
  • 多数の中分子化合物の一括登録にも対応しています。
  • 低分子化合物とのconjugateも登録可能です。
  • モノマーライブラリに登録されていない未知のモノマーがデータベースに登録された場合、それを検知することが可能です。

モノマーライブラリの作成

  • 標準アミノ酸、修飾塩基、非天然アミノ酸等デフォルトでおよそ200のモノマーが登録されていますが、ユーザーが独自のモノマーライブラリを作成するための様々な支援ツールが用意されています。

モノマーライブラリの一括管理

  • モノマーのデータをセントラルライブラリーで一括管理することにより、ドローツールや電子実験ノート、化合物管理システム等から共通のデータにアクセス、一貫性を持って利用できます。
  • 名前やタイプ、部分構造によるモノマーの検索や、重複チェックなども可能です。

計算化学による支援

中分子とターゲットタンパク質との結合親和性をin silicoで評価する上では、低分子化合物に比較してはるかに高いフレキシビリティや、構造に依存した疎水性等のプロパティ変化が問題になることが考えられます。特にドッキングシミュレーションにおいては配座解析の網羅性が重要であるため、計算速度を重視した従来のプログラムでは良好な結果を得るのが難しい事が想定されます。ダッソー・システムズ・バイオビアが提供する幅広い機能ポートフォリオには、このような分子にも対応できるツールが従来より含まれています。

網羅的な配座解析

  • Flexibilityの高い化合物や環状化合物の配座解析に定評のあるBIOVIAの技術を用いて、対象化合物の配座を網羅的に解析することができます。

各種プロパティの計算と解析

  • 各配座において分子表面の疎水性を表示したり、静電ポテンシャルを計算したりした後、それらを解析、あるいは統計モデルを構築するなど、創薬現場で想定される様々なワークフローを自動化することが可能です。

中分子に適したドッキングシミュレーション

  • 高温MDによる配座解析、Simulated Annealingによるポーズ探索、CHARMM力場を用いた結合エネルギー計算を組み合わせたCDOCKERを用いると、回転可能ボンドの数が多い中分子や大環状化合物のドッキングにおいて、経験的なスコア関数を用いた従来のドッキングシミュレーションより優れた結果が得られることが示されています。また、MM-PBSAやFEP等の技術を用いてより正確な結合エネルギーを計算することも可能です。
  • J. A. ERICKSON, M. JALAIE, D. H. ROBERTSON, R. A. LEWIS, AND M. VIETH. LESSONS IN MOLECULAR RECOGNITION:  THE EFFECTS OF LIGAND AND PROTEIN FLEXIBILITY ON MOLECULAR DOCKING ACCURACY. J. MED. CHEM., 2004, 47 (1), PP 45–55
        1. M. AHMED, Y. GOLDGUR, J. HU, H. F. GUO, N, K, V, CHEUNG. in silico DRIVEN REDESIGN OF A CLINICALLY RELEVANT ANTIBODY FOR THE TREATMENT OF GD2 POSITIVE TUMORS. PLOS ONE, 2013, 8(5): E63359

アミノ酸変換による、ターゲットタンパク質への結合エネルギー変化の予測

  • 中分子のアミノ酸を変換した際に、ターゲットタンパク質への結合親和性がどう変化するかを、非常に使いやすいツールを用いて短時間で評価することが可能です。

これにより、非常に多くの誘導体候補から合成候補を絞り込み、効率良く最適化を進めることができます。